Epigenética e a influência dos polimorfismos dos genes MTHFR e FTO

A epigenética refere-se às modificações químicas que ocorrem no DNA e nas proteínas associadas ao DNA ou aos transcritos gênicos com ação sobre a transcrição, portanto afetam a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA. Alguns mecanismos epigenéticos, como metilação do DNA e modificação de histonas afetam a estrutura da cromatina e a acessibilidade dos genes para a maquinaria de transcrição, facilitando ou dificultando a leitura do DNA. Já os RNAs não codificantes são os RNAs que se ligam à maquinaria gênica, como por exemplo os micro-RNAs que se ligam aos RNAs mensageiros alterando a tradução das proteínas .

A epigenética exerce papel fundamental no desenvolvimento embrionário e na diferenciação de tecidos dos diversos órgãos corporais. Algumas marcações epigenéticas são herdadas juntamente com o DNA das células germinativas, outras podem ser obtidas na fase embrionária durante a gestação e que são geradas pela interação com a mãe (estado nutricional, estresse). As marcações epigenéticas podem ser modificadas ao longo da vida de acordo com estímulos ambientais, incluindo dieta e estilo de vida.

Vamos abordar com um pouco mais de detalhes alguns mecanismos epigenéticos:

Metilação do DNA e o polimorfismo do gene MTHFR e FTO

Ocorre quando um grupo metil (CH 3 ) é transferido para uma citosina (base nitrogenada do DNA) transformando-a em 5-metilcitosina . São de fundamental importância neste processo os grupos doadores de metil , como folato, colina, vitamina B12, betaína e o grupamento S-adenosil metionina (SAM).

A ligação do grupo metil no DNA gera uma onda de modificações e recrutamento de proteínas que se ligam ao DNA, fazendo compactação da cromatina , dificultando a leitura e reduzindo a expressão dos genes na região gênica onde ocorreu a metilação.

Os estudos afirmam que manter o aporte nutricional ideal de doadores de metil se mostra protetor contra diversas doenças, pois a hipometilação global do DNA é desfavorável para saúde, e leva a hipermetilação de genes supressores de tumores, impedindo a leitura dos genes protetores contra cânceres.

Alguns polimorfismos genéticos, como para o gene da MTHFR , que codifica a enzima metileno tetra-hidrofolato redutase, podem influenciar de forma determinante o status de 5-metil tetrahidrofolato. Isso ocorre, pois havendo os polimorfismos, a enzima MTHFR não converte adequadamente o folato em 5-metil tetrahidrofolato, havendo déficit da forma ativa da vitamina. Assim, a taxa de metilação do DNA pode ser alterada, e os efeitos são maiores quando o indivíduo possui o polimorfismo e a redução da quantidade de folato no sangue (FRISO et al. , 2005). O consumo adequado de alimentos fontes de folato, como fígado, levedo de cerveja, lentilha, feijão preto, espinafre, folhas de couve, aspargos, entre outros e a correta suplementação são essenciais para corrigir possíveis deficiências.

O gene FTO foi identificado como um gene de suscetibilidade à obesidade por diversos estudos de associação do genoma em larga escala. Não apenas os polimorfismos genéticos do FTO , mas também o estado de metilação deste gene, principalmente a hipometilação das citosinas (CpG) do íntron 1, tem sido associada ao aumento na prevalência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em humanos e superexpressão do gene FTO . Em um estudo de revisão o consumo de leite de vaca foi relacionado à hipometilação do íntron 1 do gene FTO o que leva a uma superexpressão deste gene levando ao aumento de peso corporal e intolerância à glicose.

Os outros mecanismos epigenéticos também podem influenciar no grau de metilação do DNA, como os micro-RNAs e as modificações nas histonas.

Micro-RNAs, aleitamento materno exclusivo e o polimorfismo do gene FTO

Os micro-RNAs (miRNAs) são sequências de 18 a 23 nucleotídeos de RNA transcritos a partir do DNA. Eles têm a capacidade de influenciar no processo de tradução dos RNAs mensageiros transcritos do DNA pela ligação complementar extensa gerando a quebra do RNA com sua rápida destruição ou a ligação menos extensa gerando redução de tradução e posterior destruição do RNA mensageiro .

Os miRNAs são produzidos pelo próprio organismo, e agem diretamente nas células onde são produzidos ou são secretados pelas células e representam uma importante forma de regulação gênica e comunicação intercelular. Os miRNAs podem ser encontrados em secreções corporais , como no leite materno. Podem ser absorvidos do leite materno pelo intestino do bebê agindo como compostos bioativos dos alimentos influenciando a expressão gênica do bebê. Estudos também avaliaram a influência dos miRNAs absorvidos do leite de vaca consumido através de fórmulas lácteas ou leites comercialmente disponíveis indicando que são absorvidos em doses nutricionalmente relevantes e afetam a expressão gênica do bebê. Um destes miRNAs absorvidos do leite de vaca é o miRNA-29b que é idêntico ao humano.

Um dos alvos do miRNA-29b são as DNA demetilases (DNMT), resultando na redução da expressão de DNMT1, DNMT3a, DNMT3b nos níveis de RNA mensageiros e proteínas, o que pode influenciar de forma significativa o grau de metilação do material genético e causar impactos na saúde, como falamos acima.

Outro miRNA abundante no leite bovino é o miR-21, homólogo ao humano, que controla indiretamente a DNMT1. Assim, o leite parece ter a capacidade de modificar o epigenoma do bebê através da supressão da metilação do DNA.

Um dos genes afetados por esta influência de microRNAs (miR-29b e miR-21) é o gene FTO , resultando no aumento de expressão do gene FTO , que funciona como amplificador crítico da maquinaria genética para o crescimento após o nascimento. A nutrição precoce, após o nascimento, aparentemente influencia o fenótipo adulto através da metilação do DNA. O aleitamento materno exclusivo parece controlar de forma adequada a magnitude de expressão e atividade do gene FTO .

Desta forma, para os portadores do polimorfismo no gene FTO , consumir leite de vaca na primeira infância, mesmo que em fórmulas adaptadas à idade, pode levar a maior expressão deste gene levando ao aumento de efeitos, como por exemplo maior peso corporal e risco para sobrepeso e obesidade e marcações epigenéticas que desempenharão funções na infância e idade adulta, como o descontrole no metabolismo da glicose.

Modificação de histonas

As histonas são proteínas fundamentais à maquinaria gênica, estão ligadas à dupla fita de DNA e são essenciais para a organização da cromatina dentro do núcleo celular. São as modificações nestas proteínas que facilitam ou dificultam a leitura do DNA para a expressão gênica.

O polimorfismo no gene FTO pode exercer efeitos epigenéticos modificando fatores de transcrição relacionados com o controle da resposta inflamatória e modificações de histonas em células de tecido sanguíneo, pâncreas e tecido cerebral de adolescentes. A inflamação é considerada um mecanismo chave subjacente à obesidade.

Portanto conhecer a genética é fundamental para adequar a alimentação e estabelecer as estratégias mais eficazes na individualização do atendimento dos pacientes.

Nas análises genéticas dos polimorfismos presentes no painel BioDiet Plus da Biogenétika você pode identificar a presença dos polimorfismos dos genes MTHFR e FTO , e receber orientação de como adequar a individualização do tratamento para seus clientes.

REFERÊNCIAS

FRISO, Simonetta; GIRELLI, Domenico; TRABETTI, Elisabetta; OLIVIERI, Oliviero; GUARINI, Patrizia; PIGNATTI, Pier Franco; CORROCHER, Roberto; CHOI, Sang-Woon. The MTHFR 1298A>C Polymorphism and Genomic DNA Methylation in Human Lymphocytes. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, [S.L.], v. 14, n. 4, p. 938-943, 1 abr. 2005. American Association for Cancer Research (AACR). http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.epi-04-0601 .

JIANG, Yanrrui; MEI, Hao; LIN, Qingmin; WANG, Jian; LIU, Shijian; WANG, Guanghai; JIANG, Fan. Interaction effects of FTO rs9939609 polymorphism and lifestyle factors on obesity indices in early adolescence. Obesity Research & Clinical Practice, [S.L.], v. 13, n. 4, p. 352-357, jul. 2019. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/j.orcp.2019.06.004 . MELNIK, Bodo C.. Milk: an epigenetic amplifier of fto-mediated transcription? implications for western diseases. Journal Of Translational Medicine, [S.L.], v. 13, n. 1, p. 1-22, dez. 2015. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1186/s12967-015-0746-z .